Serial opowiada o losach Michaela Scofielda, genialnego inżyniera, który przekonany o niewinności swojego brata planuje uwolnić go z więzienia. Scofield opracował szczegółowy plan ucieczki, który nosi na sobie w postaci pełnego symboli tatuażu pokrywającego cały jego tors, plecy i ramiona. Popełnia przestępstwo (napad na bank) i zostaje osadzony w więzieniu Fox River, tym samym, w którym znajduje się jego starszy brat, Lincoln Burrows. Lincoln został skazany na karę śmierci za zamordowanie brata pani wiceprezydent, a wyrok zostanie wykonany za trzy tygodnie. Scofield, mimo wielu przeciwności, realizuje swój drobiazgowy plan ucieczki z więzienia, angażując kilku więźniów oraz umiejętnie manipulując zarządcą więzienia, Henrym Popem. W tym samym czasie młoda prawniczka, Veronica Donovan, stara się wyjaśnić wątpliwości związane ze sprawą Lincolna, ale napotyka na mur niechęci ze strony władz i nieustanne przeszkody podczas szukania odpowiedzi, za którymi stoją prawdopodobnie agenci rządowi...